【知识百科】导语，大家所阅读的本篇文章共有31073文字，由苏国平精心修订后，发表在【范万文网www.fwan.cn】！范万文小百科：两种或两种以上的物质混合形成均匀稳定的分散体系叫做溶液。溶液可以是液态，也可以是气态和固态。如空气就是一种气体溶液，固体溶液混合物常称固溶体，如合金。一般情况下，把能溶解其他物质的化合物称为溶剂，被溶解的物质称为溶质。凡是气体或固体溶于液体时，则称液体为溶剂，而称气体或固体为溶质。若两种液体互相溶解时，一般把量多的叫做溶剂，量少的叫做溶质。枳实配方颗粒、相应饮片及汤剂HPLC图谱对比分析_药学论文感谢大家浏览！
作者：张玲,刘振丽,宋志前,王淳,李林福,王跃生
【摘要】 目的 考察枳实配方颗粒质量。方法 选用3个批次枳实饮片制备配方颗粒与汤剂。采用zobax extend c18色谱柱,乙腈-水-磷酸-十二烷基硫酸钠(12∶87∶1∶0.2)为流动相,检测波长为275 nm。结果 枳实配方颗粒与相应饮片和汤剂hplc图谱出峰数量、峰位无差异；配方颗粒与汤剂相应峰的相对峰面积无明显区别,但与饮片有一定差异。结论 hplc图谱显示枳实配方颗粒与汤剂具有高度的相似性。
【关键词】 枳实；配方颗粒；高效液相色谱法
abstract：objective to inspect the quality of fructus aurantii immaturus formula granule. methods choose three batch fructus aurantii immaturus to prepare formula granule and decoction. zobax extend c18 column was used with acetonitrile-water-phosphoric acid-sodium lauryl sulphate (12∶87∶1∶0.2) as the mobile phase, the detection wavelength was 275 nm. result there were no differences in elution peak quantity and peak position in the hplc spectrum of fructus aurantii immaturus formula granule with corresponding cut crude drug and decoction. the relative peak area in the corresponding peak of formula granule had no significant difference with decoction, but had certain differences with cut crude drug. conclusion hplc spectrum showed that fructus aurantii immaturus formula granule and decoction had high similarity.
key words：fructus aurantii immaturus；formula granule；hplc
枳实为常用理气药,具有破气消积、化痰散痞的功效[1],主要含有挥发油、黄酮类和生物碱类化学成分[2]。wwW.0519news.coM枳实配方颗粒为枳实饮片经水煎提取后,用喷雾干燥等技术制成的单剂量颗粒剂型,目前允许等同枳实饮片作为汤剂配方使用。为对枳实配方颗粒质量进行综合考察,本实验对3个批次枳实饮片及由其制备的相应配方颗粒和汤剂的hplc图谱进行了对比。
1 实验材料
高效液相色谱仪：hp1100,g1322a脱气机,g1311a四元泵,g1316a恒温箱,g1315b dad检测器,g1313a自动进样器,hp化学工作站。枳实配方颗粒3批,分别由江西、四川、湖南饮片厂提供。相应饮片制备的汤剂在实验室按临床常规用药方法制备。辛弗林对照品(批号0727-20xx05,含量测定用)购自中国药品生物制品检定所。乙腈为色谱纯,水为重蒸水,其它试剂均为纯。
2 方法与结果
2.1 色谱条件
zobax extend c18柱(4.6 mm×150 mm,5 μm),流动相：乙腈-水-磷酸-十二烷基硫酸钠(12∶87∶1∶0.2)；流速：1.2 ml/min；
检测波长275 nm；柱温30 ℃。
2.2 对照品峰的确认
取辛弗林对照品,用甲醇配制成每1 ml 含0.4 mg的对照品溶液,在上述色谱条件下,精密吸取5 μl注入液相色谱仪,确定色谱峰峰位。
2.3 供试品溶液的制备
2.3.1 配方颗粒供试品溶液的制备
取枳实配方颗粒粉末0.2 g(过4号筛),精密称定,置锥形瓶中,加入甲醇25 ml,加热回流1.0 h,放冷,滤过,蒸干,残渣加水5 ml使溶解,通过聚酰胺柱(60～90目,3 g,内径1.5 cm,干法装柱),用水25 ml洗脱,收集洗脱液,转移至25 ml量瓶中,加水至刻度,摇匀,即得。
2.3.2 汤剂供试品溶液的制备
精密吸取相当于1 g枳实的汤剂,置锥形瓶中,收干。其余操作同“2.3.1”项。
2.3.3 饮片供试品溶液的制备
取枳实饮片粉末1.0 g(过4号筛),其余操作同“2.3.1”项。
2.4 精密度试验
精密吸取同一配方颗粒制备的供试品溶液,连续进样5次,结果色谱峰相对保留时间比值的rsd为0.84%～3.08%,相对峰面积比值的rsd为1.50%～3.20%。
2.5 稳定性试验
精密吸取同一配方颗粒制备的供试品溶液,分别于0、2、4、6、8、24 h进样,各共有特征峰相对保留时间比值的rsd为0.51%～3.02%,相对峰面积比值的rsd为0.74%～3.12%。
2.6 重复性试验
取同一配方颗粒粉末(过4号筛)0.2 g,5份,按供试品溶液处理,各共有色谱峰相对保留时间的rsd为0.47%～2.51%,相对峰面积的rsd为0.63%～2.28%。
2.7 供试品hplc图谱的测定
取3个批次枳实饮片、相应配方颗粒和汤剂,按供试品溶液制备方法操作,精密吸取20 μl进样测定,得到各样品hplc图谱。以样品hplc图谱中辛弗林峰为参照峰(α=1,s峰),求出各样品中均存在的色谱峰的相对保留时间值和相对峰面积值。由于保留时间受实验因素的影响,参考文献[1]方法,对每个峰位的α值根据统计学的处理设定窗口5%,即α值取可信限在≤5%的范围内。按α值的大小次序排列,并计算每个α值项下该峰的相对峰面积值。3个产地饮片、制备的汤剂及中试生产的配方颗粒hplc图谱见图1。色谱峰相对保留时间、相对峰面积结果见表1、表2。表1 3批枳实饮片、相应汤剂及配方颗粒特征峰相对保留
时间比较(略)表2 3批枳实饮片、相应汤剂及配方颗粒特征峰相对峰面积比较（略）
3 讨论
实验结果显示,3个批次的枳实饮片、相应配方颗粒及相应汤剂的hplc图谱共有的色谱峰峰位、峰数一致(见表1),配方颗粒及相应汤剂相对峰面积值相差不大(见表2)。说明经过工艺制备后,在此条件下配方颗粒与汤剂具有相同的成分,且各成分间含量比例无明显变化。
枳实中的黄酮类成分存在种类差异[3],因此,如以黄酮类成分作为考察对象,不同批次饮片及相应配方颗粒、汤剂的hplc图谱肯定存在很大差异。20xx年版《中华共和国药典》将生物碱类成分辛弗林作为枳实含量测定项下的指标成分[2]。为保证制定的配方颗粒质量评价方法的可行,本实验通过聚酰胺柱吸附黄酮类成分,避免不同产地饮片中黄酮类成分种类不同引起的色谱峰差异。实验中选取了适合生物碱类成分的液相色谱流动相,对枳实配方颗粒及相应的饮片和汤剂进行了对比。
供试品溶液制备中曾比较了4种方法：①用甲醇回流提取；②用水回流提取；③用甲醇回流提取后通过聚酰胺柱；④用水回流提取后通过聚酰胺柱。液相色谱图显示以甲醇回流提取后通过聚酰胺柱出峰最好,故确定供试品以甲醇回流提取后通过聚酰胺柱制备。鉴于生物碱类成分的特点,在流动相中加入了离子对试剂以实现其在色谱柱上的保留。曾比较了在流动相中加入十二烷基硫酸钠-磷酸、十二烷基磺酸钠-磷酸二氢钾-冰醋酸、二乙胺和三乙胺,结果以十二烷基硫酸钠-磷酸较好。曾试用流动相梯度洗脱,以使图谱中前面的成分得以分离,但由于十二烷基硫酸钠在乙腈中的溶解性不好,结果显示,供试品色谱峰重复性不好,基线不平稳,故而采用了线性洗脱。
【参考文献】
[1] 国家药典委员会.中华共和国药典(一部)[s].：化学工业出版社,20xx.172.
[2] 苗明三,李振国.现代实用中药质量控制技术[m].：卫生出版社,2000.704.
[3] 赵 宇,梁逸曾,易伦朝,等.化学模式识别在中药枳实分类中的应用[j].中药研究与实践,20xx,18(增刊)：70.
【关键词】 医院 药学服务
随着医院药学的发展,特别是临床药学的兴起,使医院药学从传统的药品供应转向以合理用药为核心的药学服务模式,以确保临床用药合理、安全、及时、有效。笔者现就综合医院在以下几方面如何开展中药药学服务作一探讨。
1 严把中药饮片质量关
中药饮片的质量好坏直接影响临床用药的疗效、安全,所以入库验收时必须严格把关。影响中药饮片质量的因素较多,这里谈几个常见的影响因素。
1.1 中药饮片的掺伪使假
随着人类对野生资源利用度的日益增加,已知的可利用药用动植物资源日趋减少,加上市场经济利益的驱动,使中药饮片掺伪使假的现象屡见不鲜。如在入库验收中可见到在柏子仁、延胡索粉中掺入细黄砂；在加工茯苓粗粒时掺粉；在黄芪片中掺入棉花根；在紫河车片中混入猪、羊胎盘片；海金砂中掺黄泥细粉；蝉蜕中掺泥土；在炮制穿山甲、鱼鳔时掺入明矾。有的饮片掺伪品为同科同属但未被《中华共和国药典》(以下简称《药典》)收载,亦不是地方习用品,如合欢皮中掺入山欢皮、柴胡中掺红柴胡、水半夏冒充半夏等。也有非药用部位混入,如皂角刺的斜切片茎刺比例有的竟达7∶3、山茱萸果核所占比例远远超过《药典》所规定的范围。中药饮片掺伪使假再处理非常棘手,不仅严重影响饮片的质量,降低临床疗效,且危害患者身体健康。
1.2 中药饮片的干湿度、新陈品
中药饮片的干湿指含水量是否符合《药典》的规定。Www.0519news.COm中药饮片的含水量过高,既增加其重量,影响用量的准确性,又在运输、贮存、使用过程中易霉变、腐烂、生虫,有效成分分解变质。一般常见含水量过高的品种有盐炙全蝎、盐炙杜仲、蜜炙黄芪、甘草,还有党参、天冬、熟地黄等。有一些贮存过久、其有效成分含量下降、本应报废的劣质饮片陈品,经重新加工处理也混进来,如菊花成品用硫磺熏蒸变白,失去菊花特有的香气；石斛、黄连、丹参染色也较为严重。还有一些农药残留的问题,尽管《药典》规定检测的品种不多,且由于条件所限,一般医院很少开展这项检测,只能从进货渠道把关。因此,选用绿色环保的优质地道药材,饮片的干湿度、药材的新陈品应符合《药典》要求。
2 重视中药炮制
中药通过炮制,能够降低毒性,抑制、改变药物的偏性,矫正不良气味。如妇科常用的炮甲及各种炭类药,我们经考察后定点指导加工,严格验收,对于保障本院妇科名老中医诊病疗效起很大作用。调剂人员应熟练掌握本地区的处方调剂常规,不得生熟不分；熟悉各医师的用药特点,应掌握处方脚注的含义以及特殊处理的方法,在医师未注明炮制规格时,也应按医师的处方意图准确给药。对于各种炮制品的作用特点,药师比医师更了解,如半夏有毒,生品多作外用；经明矾水制后(清半夏),可增强其燥湿化痰作用；经生姜、明矾水制后(姜半夏),其降逆止咳作用大增；经甘草、石灰水制后(法半夏),多用于中成药；与其它药混合发酵后制成的半夏曲主要用于痰多食积之证[1]。在临床应用中,根据中药炮制理论,协助医师选用适证之药,提高疗效。
另外,中药的煎煮与服用是否得当,也影响疗效,所以,指导患者如何正确煎煮中药,注意先煎、后下、包煎、烊化、冲服及煎煮时间等细节,尤其是小儿用药煎煮量的问题。另外,详细交待患者正确服用中药,应根据个体病情、气候、饮食禁忌,严格遵医嘱服用,对于孕妇、小儿,用药指导显得更为重要。
3 注意合理配伍
3.1 中药的合理配伍
中医药理论博大精深,传统的中医药理论与现代医药学理论、思维模式均存在差异,在综合医院的临床中药师应广泛宣传,提高医师对中医药理论的认识。使用中药应遵循中医药理论,坚持辨证论治,对证用药,要因人、因时、因地、因症用药,考虑个体与整体的综合状态,合理组方,配伍时应充分利用相须、相使的方法,发挥药物的协调作用,提高疗效；对有毒或药性强烈的药,采取相畏相杀的配伍方法,以减少毒副作用；对相恶相反的药物,应避免使用。对于最新报道的中药配伍问题,临床药师应注意收集、归纳、整理,为临床医师提供参考。合理组方用药不但能增强疗效,还可以协调药物的偏性,降低毒副作用,减少不良反应的发生。综合医院的中成药,尤其是中药注射剂,大部分为西医所用,有的西医不了解中医的基本理论,不了解中药、中成药所含成分、组方特点,用西医治病的思路来应用中药,所以,临床上出现同时使用两种或两种以上同类功效的药物治疗同一种疾病。重复用药不仅加重患者的经济负担,也增加不良反应的潜在危险。也有一些未经辨证,盲目根据病名或症状表现应用中成药,往往出现不同体质的人用同一种药,得到不同的后果,如治疗妇科出血症常用宫血宁,临床效果很好,但体质虚寒的患者服用药性寒凉的宫血宁后易出现腹泻等不良反应,这点说明书尚未写明。又如,不论热咳、寒咳的患儿都用清热止咳药,结果疗效自然不佳。这都要求药师及时提供合理应用中药的指导。
3.2 中西药的合理配伍
临床上中西药配伍应用治疗的情况日益增多,常见的有以中药汤剂为主并用西药、以西药为主并用中成药、中药汤剂和中成药与西药同用。中西药合用确实为临床对疾病的控制提供了较大的空间,但中药成分具有多样性和复杂性,与西药合用,如何取长补短,合理应用,才是治疗疾病的关键。这就要求临床药师不仅要掌握中药及其复方制剂的成分、组方特点、功效、适应证、毒副作用,还要了解西药特点,了解中西药配伍后可能出现的各种理化变化,及时掌握中西药合用的疗效及对患者个体的影响。由于中西药合用不等于中西药功效的机械相加,临床上应根据中西药各自所含成分的理化性质、药理作用、不良反应及患者个体差异等合理配伍应用,注意避免不必要的中西药合用,减少合用药物的种数、剂量,选择不同的给药途径及用药时间,谨慎用药,才能避免不良的药物相互作用。药师应积极收集临床上中西药合理配伍与不合理配伍的信息,尤其是中药注射剂与西药配伍方面,综合后及时反馈给医师,提出用药建议,最大限度地防范药物不良反应与有害药物的相互作用。
4 重视中药的不良反应
我们的祖先早就对中药的“毒”有所认识,如对中药进行炮制,降低毒性,或通过配伍减低或遏制毒性。经过长期的实践总结出用药禁忌,如配伍禁忌“十八反”、“十九畏”、妊娠用药禁忌、服药时的饮食禁忌等。随着医药科技的发展及对中药研究的不断深入,中药应用范围的扩大,中药制剂的不断创新,尤其是新的中药注射剂的不断出现,中药及其制剂的不良反应日趋凸显出来。多种药物并用、中西药配伍不当,都是引起不良反应的因素,这些须引起药师的重视。药师应多下临床,发现问题及时处理,确保用药安全；同时,还要发放不良反应调查表,做好中药不良反应监测工作。收集的资料应及时反馈给临床,做好宣传工作,促使临床医师正确认识中药的特点与作用,合理安全的运用。根据实际情况正确判断和认识中药不良反应,消除“中药作用缓慢、无害”的误区,积极预防和采取相应措施,严格掌握适应证,减少不良反应的发生。
5 结语
要提高中药药学服务水平,不但要求药品质量过关,还要求药师提高自身的素质,掌握中医药的特点,学习临床医学知识,参考现代药理研究成果,收集用药反馈信息,及时与医师、患者沟通,指导临床合理用药。
【参考文献】
[1] 李忠林,李小川,宋文惠,等.中药的特点及其药学服务[j].中国中医药信息杂志,20xx,14(1)：105－106.
作者：杨丽平,孔焕宇,刘建玲,朱嘉
【摘要】 目的 从宏观探讨银黄水煎液在膜分离前后的不同,为膜系统的合理性提供实验依据。方法 运用红外光谱的方法对银黄水煎液及其膜分离物吸收峰峰位、峰高、图谱进行相关系数比较,从谱图整体,判断膜分离效率。结果 银黄水煎液和膜分离终产物相同峰位较多,相关系数为0.832 7。结论 银黄水煎液经两种膜除杂、浓缩后,整体成分损失少,膜系统选择合理。
【关键词】 银黄水煎液；膜分离；红外光谱
abstract：objective to discuss difference of yinhuang medicinal broth and its membrane fraction from macroscopic quality, provide reasonable experimental basis for membrane system. methods method of infrared spectral ysis was used to compare absorption peak position, peak intensity, correlation coefficient of spectrogram of yinhuang medicinal broth and membrane fraction, judge separation efficiency by overall ysis the spectrogram. results there was a lots of same peak position at yinhuang medicinal broth and final membrane fraction. their coefficient correlation was 0.832 7. conclusion after impurity removal and concentration by two kind of membrane, yinhuang medicinal broth lose a little ingredient, so the selection of membrane system is reasonable.
key words：yinhuang medicinal broth；membrane separation；infrared spectral
膜分离技术具有操作简单、分离效率高等优点。wWW.0519news.coM为探讨膜分离技术在复方中药制剂中应用的可行性,前期实验我们以金银花、黄芩合煎液(银黄煎液)为考察对象,以方中有效成分绿原酸和黄芩苷为指标成分,采用高效液相色谱法进行含量测定,以指标成分的转移率表示超滤膜、纳滤膜分离效率,并以此作为两种膜对银黄煎液除杂、浓缩可行性考察的依据[1-2]。本实验采用红外光谱方法,对银黄水煎液及其膜分离物的图谱进行比较研究,从宏观变化上进一步确定组合膜分离的可行性。
1 仪器与试药
spectrum gx傅里叶变换红外光谱仪(perkin elmer公司), dtgs检测器。自制银黄水煎液、超滤透析液、超滤截留液、纳滤透析液、纳滤截留液。
2 方法与结果
2.1 供试品的制备
银黄煎液、超滤透析液、超滤截留液、纳滤透析液、纳滤截留液均冷冻干燥去除水分[2]。
2.2 样品测定
取样品1～2 mg加入200 mg溴化钾,混合研磨成均匀粉状,
8 gpa左右的压力2～5 min压片。测定范围4 000～400 cm-1,spd速度2 cm/s,增益为1,扫描累加16次,分辨率4 cm-1。
2.3 结果
(见图1、表1)表1 供试品红外二阶导数光谱相关系数表(略)
3 讨论
红外二阶导数光谱可以提高谱图的分辨率,放大红外谱图中不明显的、微小的差异,能进一步确定相似样品体系中存在的成分差异。如图1所示,银黄煎液、超滤透析液、纳滤截留液整体峰形较相似,其余两个差异较大,尤其是纳滤透析液峰形接近溴化钾空白片。银黄煎液有20个吸收峰,超滤透析液有15个吸收峰,共有峰13个峰,相关系数为0.900 1；纳滤截留液有18个吸收峰,与超滤透析液共有峰为11个,峰强也相近,相关系数为0.897 7。较多的共有峰和较高的相关系数说明银黄煎液经过超滤膜除杂后绝大部分成分进到透析液中,而此超滤透析液通过纳滤膜浓缩后绝大部分成分留在截留液中,透析过去的无色透明液体仅有少量成分。超滤截留液图谱与银黄煎液的相关系数仅0.543 6,因为截留液中主要是植物纤维多糖等大分子杂质,它们在原煎液中含量少以致被其它峰覆盖,而经过超滤膜后,被截留并占主要组分的植物纤维多糖吸收峰明显显现出来。超滤透析液和截留液在主要归属于c-o的伸缩振动和糖环骨架振动的900～1 200 cm-1区域的吸收峰差异明显,表明其含有的多糖类成分不一样。另外,在1 757 cm-1、1 441 cm-1、1 227 cm-1、832 cm-1处超滤截留液有较强的吸收而其它图谱均没有,这些峰代表哪些大分子物质,还有待进一步。
银黄煎液经过两个膜处理后得到澄明度较好的浓缩液,所得浓缩液有效成分收率黄芩苷84.12%,绿原酸91.30%,处理前后两液红外图谱相关系数0.832 7,两种方法所得数据从不同角度说明两个膜在除杂、浓缩的同时能很大程度保留原液中多数复杂成分而不仅仅是有效成分,符合中药需要多成分协同作用的特点。中药的整体用药性决定了其整体质量评价的必要性,红外指纹图谱能从整体化学成分差异程度的大小来说明提取分离等措施是否合乎要求,红外光谱法在物质宏观推断方面比其它方法更简便、准确且容易推广。
【参考文献】
[1] 孔焕宇,杨丽平,陈玉武,等.复方中药银黄口服液有效成分膜分离工艺及正交实验研究[j].中国实验方剂学杂志,20xx,12(3)：1.
[2] 孔焕宇,杨丽平,陈玉武,等.组合式膜分离对银黄方水煎剂中有效成分分离的研究[j].中国实验方剂学杂志,20xx,12(12)：13.
【关键词】 中药注射剂；药品说明书；安全用药
药品说明书是表明药品合格的身份证明,说明书中所载信息是临床用药中的重要依据。笔者曾抽查了本地使用的中药注射剂说明书共98份,并作了统计。现介绍如下。
1 资料来源
随机抽查甘肃省定西市部分医院、药店具有国药准字z××××××××中药注射剂说明书98份,涉及98家药品生产企业生产的37个品种。
2 方法
按照《中华共和国药品管理法》第六章第五十四条规定,对药品说明书上必须注明的14项(通用名称、成分、规格、生产企业、批准文号、产品批号、生产日期、有效期、适应症或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项)规定内容进行调查。
3 结果
(见表1)表1 98份中药注射剂说明书内容统计情况（略）注：为20xx版《中华共和国药典》收载品种。
4 与讨论
4.1 药品性状和贮藏条件
在抽查的98份说明书中均注明了药品性状和贮藏条件两项,药品性状是药学技术人员判定药品是否变质、失效最直观方法之一,在规定的贮藏条件下能够保证药品在有效期内的质量。WWW.0519news.coM
4.2 不良反应
被抽查药品说明书中有49份(50%)标有不良反应项。存在以下问题：①说明书不良反应过于简单,仅一句“偶见过敏反应”。②同一药品不同生产企业药品说明书不良反应内容差异很大,如香丹注射液有“偶见过敏反应”和“文献报道,临床观察1409例,不良反应发生率1.49%。还有报道可致严重不良反应,过敏性反应。可引起头痛、头晕、心悸、紧张等副作用。在临床应用中应密切注意不良反应。”
4.3 注意事项和禁忌
不同企业生产的同一药品说明书注意事项和禁忌的内容差异很大,如黄芪注射剂、清开灵注射液、香丹注射液、鱼腥草注射液的注意事项内容完全不一样。“注意事项”项中写明药物配伍禁忌的只有香丹注射液(正大青春宝药业有限公司)、注射用双黄连(哈药集团中药二厂)、双黄连注射液(黑龙江省完达山制药厂)。
4.4 有效期
药品说明书中同一中药注射剂有效期时间不统一。如丹参注射液从1.5～2年不等；清开灵注射液有效期从1.5～3年不等。按照一个标准生产的药品有效期不该相差较大。《中华共和国药典》对收录品种清开灵注射剂、灯盏细辛注射液、注射用双黄连没有明确规定有效期,是造成企业生产的药品有效期不统一的主要原因。
4.5 功能与主治
20xx版《中华共和国药典》(一部)收录的中药注射剂品种有：清开灵注射剂、灯盏细辛注射液、注射用双黄连、止喘灵注射液。被抽查说明书有2种与药典上描述的功能主治不一致。如《中华共和国药典》上清开灵注射液[功能与主治]为：“清热解毒、化痰通活、提神开窍。用于热病神昏,中风偏瘫、神志不清；急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、脑血栓形成,脑出血见上述证候者。”[1]而被调查说明书中均增加“亦可用于急慢性肝炎、乙型肝炎、高烧”。注射用双黄连《中华共和国药典》的[功能与主治]为：“清热解毒,疏风解表,用于外感内热所致的发热、咳嗽、咽痛；上呼吸道感染、轻型肺炎、扁桃体炎见上述证候者。”[1]但生产厂家产品说明书的[功能与主治]则为：“清热解毒,辛凉外表,用于外感风热,热毒内盛,证见发热,微恶风寒或不恶寒,咳嗽气促、咳痰色黄,红肿痛；急性上呼吸道感染、急性支气管炎、急性扁桃体炎、轻型肺炎见上述证候者。”
另外,虽然双黄连注射剂的成分与注射用双黄连完全一样,但[功能与主治]却是清热解毒、清宣风热。用于外感风热引起的发热、咳嗽、痛。适用于病毒性呼吸道感染的上吸呼道感染、肺炎、扁桃体炎、口腔炎等。由此可见,[功能与主治]项没有一个统一的表述,也是造成中药注射剂滥用的客观因素。
4.6 描述注射剂溶媒没有使用药品通用名
如用0.9%氯化钠注射液作为溶媒时,28份说明书中使用“生理盐水”、“生理氯化钠溶液”或“0.9%生理盐水。”只有灯盏细辛注射液使用了“0.9%氯化钠注射液”。
4.7 其它
被调查说明书中绝大部分缺少药理作用,写有药理作用的6份说明书主要是原研制单位或独家生产的中药注射剂。批号和生产日期几乎全部印在包装盒上,不符合《中华共和国药品管理法》第五十四条规定。
5 结论
药品监督管理部门应按照《药品管理法》第九章第八十六条“药品不符合本法第四十五条规定的除依法应当按照假药、劣药论处,责令改正、给予警告、情节严重的撤消该药品的批准证明文件”的规定,对不符合规定的药品说明书进行整顿,使其规范。药品使用单位要加强对中药注射剂的质量验收,合理用药管理。医生对中药注射剂也要遵循中医用药规律,辨证用药,减少不良反应,认真搜集填报药品不良反应报告,使中药注射剂的使用真正实现安全、有效。建议规范医药学期刊上中药注射剂不良反应的报道格式,用中医术语写明病因部位、症状,与西医诊断并列。
【参考文献】
[1] 国家药典委员会.中华共和国药典(一部)[s].：化学工业出版社,20xx.610,506.
【关键词】 中药复方；配伍减毒；综述
有毒中草药有其毒性的一面,又有其治疗作用的一面。某些药物的毒性成分与其有效成分并存,可通过炮制加工,配伍使其减毒。近年来的实验研究表明,中药复方通过配伍可以达到减毒作用。现综述如下。
1 泌尿系统类中药复方的配伍减毒
1.1 关木通
将大鼠分为3组：对照组、实验组、正常组,分别灌关木通水煎液、银杏叶和关木通共煎液、氯化钠注射液,观察用药后不同时相大鼠的肾功能、肾脏的病理以及血管活性物质等变化。结果显示,实验组各项指标均优于对照组。证明银杏叶对关木通引起的肾损伤有一定的保护作用[1]。
将关木通分别水煮和醇提,及配伍生地黄、甘草并醇提,给大鼠灌胃6 d后,检测肾功能变化,在光镜、电镜下观察肾脏的组织学变化。结果：水煮关木通组的肾功能最差,肾脏的病理变化也最大,醇提关木通组肾功能轻度异常,肾脏的病理变化较水煮组轻微；关木通配伍并醇提组肾功能几乎正常,肾脏的病理改变也轻微。结论：关木通醇提,配伍并醇提可以减轻或抑制其肾毒性[2]。
动物实验发现复方(包括导赤散、龙胆泻肝丸)组大鼠肾功能的相关指标以及肾组织形态学明显好于关木通组。另以高效液相色谱法(hplc)检测复方中马兜铃酸含量明显低于单味药关木通40%～60%以上。研究提示,单味药与其复方不仅是药物组成、组分的变化,而且结果也有变化[3]。www.0519news.CoM
采用hplc法对关木通水煎液和炮附子与关木通的共煎液中的马兜铃酸进行测定,结果炮附子与关木通共煎液中的马兜铃酸的含量比关木通水煎液降低30%,由此可以说明,炮附子可以制约关木通的肾毒性[4]。
关木通与筛选药物配伍后,用反相高效液相色谱法(rp-hplc)测定马兜铃酸a吸，判断其含量是否降低。发现当归、牡丹皮、生地黄、熟地黄、大黄可显著降低关木通中马兜铃酸a的含量。其中,当归与关木通质量比为1∶1,生地黄与关木通质量比为0.5∶1,牡丹皮与关木通质量比为1∶1是最佳配比。关木通配伍上述中药后,马兜铃酸a的含量能显著降低[5]。
1.2 其它中药复方
采用急性毒性试验观察当归、莪术、延胡索及其配伍后小鼠的毒性反应。发现当归给药剂量为108 g/kg时,发现肾脏有广泛的瘀血；莪术给药剂量为40 g/kg时,发现肝脏有散在粟米样白点,肝脏轻度肿大,肾脏有明显的充血,肾小管上皮细胞明显肿胀；延胡索给药剂量为10 g/kg时,肝脏有轻度浊肿；当归配伍莪术给药剂量为148 g/kg时,能降低毒性反应；当归配伍延胡索给药剂量为148 g/kg时,毒性反应降低更为显著；莪术配伍延胡索给药剂量为80 g/kg时,小鼠未见异常。单味当归的毒性大于单味莪术与延胡索,而当归与莪术、延胡索相互配伍可使毒性降低,以莪术配伍延胡索的毒性降低最为显著[6]。
采用大鼠急、慢性毒性实验,观察广防己70%乙醇提取物对肝、肾、膀胱功能的影响。结果：广防己ld50的95%平均可信限为(258.8±20.33)g/kg。生化指标与病理切片结果基本一致,未见广防己对肝的实质性损伤；血尿素氮在灌胃给药1周后,黄连炮制组略有下降,灌胃给药2周后防己黄芪汤复方组也略有下降；血肌酐未见升高；病理切片见广防己高、中剂量组有间质纤维化、肾小管上皮细胞坏死、肾小管破损、肾小球硬化等毒性反应,且停药2周仍未见修复,但广防己低剂量组、炮制组、复方组停药2周后的病理检查均未见肾损害的现象[7]。
以温脾汤为基础,配伍成不同组方,采用不同的提取工艺,应用紫外分光光度法测定乌头碱的含量。附子与干姜配伍能提高乌头碱含量,附子与大黄、甘草配伍能降低乌头碱含量,人参与附子配伍对乌头碱含量没有影响。在温脾汤中,大黄、甘草能佐制附子的毒性,干姜能增强附子的功效[8]。
2 消化系统类中药复方的配伍减毒
2.1 黄连及其复方
结合薄层层析与重铬酸钾对照法发现大黄与黄连配伍后,汤剂中小檗碱的含量急剧下降,且大黄的配伍剂量越大,汤剂中小檗碱含量越低。表明大黄-黄连药对在复方煎煮时,由于黄连的小檗碱成分可分别与大黄的鞣质和蒽醌类成分反应生成难溶性沉淀物，使汤剂中的蒽醌类成分和小檗碱成分的含量较之单煎药材均有所降低,而且降低的幅度与两药的配伍比例有关,配伍比例相差越大,则被研究成分下降的程度也越大[9]。
将黄连与吴茱萸分别按9个不同比例配伍,水煎,制得各供试样品,在优化的rp-hplc条件下进行,考察其中8种组分的溶出率与配伍比例之间的关系。结果表明,黄连与吴茱萸配伍后黄连中的药根碱、黄连碱、巴马汀、小檗碱溶出率明显减少,其溶出率与黄连在药对中所占比例呈线性关系,提示黄连中的这些组分与吴茱萸中的某些物质发生了化学反应[10]。
以现代分离方法观察葛根芩连汤中黄芩苷、小檗碱含量,发现葛根芩连汤中的不同配伍使方中黄芩苷和小檗碱的含量降低。运用rp-hplc研究葛根芩连汤表明,由黄芩、黄连、炙甘草三味药组方,盐酸小檗碱含量最低,对照品实验显示结果相似,且甘草酸与盐酸小檗碱二种成分合煎,盐酸小檗碱含量也降低。有采用l(2)正交设计以hplc法测定葛根芩连汤各配伍煎液中小檗碱的含量,结果葛根、黄芩、甘草对方中小檗碱含量的影响差异存在显著性,葛根与黄芩、黄芩与甘草、葛根与甘草对小檗碱的含量影响交互作用不显著。实验观察到,凡是黄连与葛根、黄芩、甘草的配伍组皆有沉淀产生,沉淀中含有一定量的小檗碱,表明葛根、黄芩、甘草降低小檗碱含量[11-14]。
采用紫外分光光度计观察大黄黄连泻心汤、三黄泻心汤、附子泻心汤、甘草泻心汤、半夏泻心汤、生姜泻心汤、葛根黄芩黄连汤中所含的黄连总生物碱,比与单味黄连相煎出率低。这是因为方中黄连与甘草、大黄、黄芩配伍后,黄连生物碱成分与甘草、大黄、黄芩中含羧基成分结合,形成沉淀的缘故[15]。
用薄层扫描法测定芍药汤中黄连、大黄、黄芩有效成分在未配伍情况下煎液中的含量。结果大黄、黄芩、甘草可使黄连中小檗碱含量明显降低,尤以大黄严重；黄连亦可明显降低各酸性成分含量。表明成分之间相互影响使所测成分含量降低[16]。
2.2 附子
以紫外分光光度法研究结果表明,大黄配附子合煎组方乌头碱含量低于其单煎组方；单煎与混煎组方中乌头碱的含量随大黄剂量的增加而减少,两者均呈线性相关；而且,在一定范围内,大黄对附子的解毒作用随着大黄剂量的递增而增加[17]。另外,以大黄附子汤为基础,配伍成不同的组方,采用不同的提取工艺,应用紫外分光光度法测定乌头碱的含量。结果：各组方单煎混合提取液中乌头碱的含量比附子单煎下降20%左右,各组方合煎提取液中乌头碱的含量比附子单煎下降45%左右；细辛与附子配伍对乌头碱的含量无影响。表明在大黄附子汤中大黄能佐制附子的毒性[18]。
3 免疫系统类中药复方的配伍减毒
3.1 川乌与白芍(乌芍)配伍
检测小鼠迟发性超敏反应(dth)、大鼠免疫变态反应性炎症、单核巨噬细胞(mφ)吞噬功能和特异性抗体生成等，发现乌芍配伍对细胞免疫有明显的双向调节作用,既可显著抑制正常和免疫增高小鼠dth,明显抑制大鼠佐剂继发性关节炎,又能明显提高免疫低下小鼠mφ吞噬功能；与之相比,各单味药的调节作用较弱[19]。通过乌芍配伍前后的水煎液给小鼠灌胃,做急性毒性实验得出，乌芍不同比例配伍组ld50均高于川乌组,其中以乌芍(1∶2)ld50最高,表明乌芍配伍能降低川乌的毒性[20]。采用薄层扫描法、hplc法测定了乌芍配伍前后主要化学成分乌头碱和芍药苷煎出量的变化,发现乌芍配伍合煎,乌头碱的煎出量降低,芍药苷的煎出量增加。表明乌芍配伍中白芍有解川乌毒性的作用[21]。
3.2 川乌与防己(乌防)配伍
用免疫变态反应性炎症模型及dth模型,并检测小鼠mφ吞噬功能和特异性抗体生成等。结果表明乌防既可明显抑制免疫增高小鼠dth,明显抑制大鼠佐剂继发性关节炎,又明显提高免疫低下小鼠mφ吞噬功能。而各单味药则无明显作用。另外,对特异性体液免疫的影响,单味防己有明显促进作用,而乌防配伍后能明显抑制其作用。乌防对细胞免疫有双向调节作用,对体液免疫也有一定的调节作用[22]。
以乌防配伍前后的水煎液分别给小鼠灌胃,观察防己对川乌急性毒性实验的影响,乌防不同比例配伍组ld50均高于川乌组,其中以乌防(1∶1)组ld50最高 。说明乌防配伍能降低川乌的毒性[23]。通过采用薄层扫描法分别测定乌防合煎液和单煎液中乌头碱和/或粉防己碱的含量,发现合煎中乌头碱、粉防己碱的煎出量均较单煎时降低 [24]。
4 心血管类中药复方的配伍减毒
4.1 黄连及其复方
李氏等[25]将浓度为1.00%的黄芩水煎液或浓度为1.00 mg/dl的黄芩总苷,分别与1.00%的黄连水煎液配伍液,与单纯1.00%的黄连水煎液(含小檗碱2.10 mg/dl),对正常大鼠的离体红细胞渗透脆性影响的比较,表明黄芩与黄连配伍,可以显著地拮抗较高浓度黄连对正常大鼠离体红细胞脆性的影响。提示黄连与某些药物配伍应用有可能减少黄连的不良反应。
观察黄连与黄芩、甘草不同比例配伍对小鼠急性毒性和以hplc法测定黄连中小檗碱含量的影响,急性毒性证实,黄连与黄芩或甘草配伍,都可拮抗黄连的毒性。其配伍比例以1∶1或1∶2为佳。该两种配伍比例,其上清液中小檗碱含量相近,上清液中小檗碱含量约为黄连煎液的1/50～1/25；黄连与甘草配伍后,上清液中小檗碱含量约为黄连煎液的1/9～1/17。表明与黄芩、甘草不同比例配伍能降低黄连毒性[26]。
以小鼠为研究对象,以急性毒性为指标,运用正交设计研究黄连解毒汤各药物(黄连、黄柏、黄芩、栀子)在处方中的地位及其相互作用。发现处方中的黄连与黄芩配伍使黄连毒性明显降低,而黄连与黄柏、栀子的交互作用较弱；黄柏、栀子及黄芩三药间无明显的交互作用[27]。
采用薄层色谱法对黄连解毒汤不同配伍的盐酸小檗碱溶出率的影响显示：黄连加黄芩、黄连加栀子配伍组中,盐酸小檗碱溶出率均较单味黄连水煎液降低；黄连与黄柏配伍时,盐酸小檗碱含量增高,而全方小檗碱的溶出率最低,表明是各味药材协同作用的结果[28]。
4.2 附子
采用api-365电喷雾离子化-质谱联用仪测定四逆汤中附子的主要成分乌头类生物碱在配伍前后的含量变化,采用薄层扫描法测定甘草的主要成分甘草酸在配伍前后的含量变化。结果配伍后乌头类生物碱和甘草酸的含量均明显降低,证实了甘草可以通过降低乌头碱的含量来减低附子的毒副作用[29]。
5 其它
苦参与蛇床子在临床上经常配伍应用,但经过水煎提取后,经薄层层析检识表明,配伍后苦参中氧化苦参碱含量降低直到消失。用双波长薄层扫描法测定配伍后与单味药材苦参碱含量增加近8倍[30]。
复方安宫牛黄散中的单味药与雄黄混合用人工胃液处理,用原子荧光法测定可溶性砷的含量。结果安宫牛黄散或复方中的单味药与雄黄混合用人工胃液处理后,测得的可溶性砷含量均比雄黄在人工胃液中的可溶性砷的溶出量低,使可溶性砷含量溶出减少的单味药依次为黄芩、黄连、珍珠、栀子、郁金和牛黄,溶出的可溶性砷含量依次减少。安宫牛黄散中的可溶性砷含量比雄黄的可溶性砷含量少。安宫牛黄散中的几种单味药均有抑制雄黄中可溶性砷溶出的作用[32]。
6 小结
近年来,研究中药复方配伍减毒大多数是运用现代分离手段对毒性药物中有毒化学成分进行检测。动物实验也仅以ld50为指标,主要运用血液生化、病理观察,而分子生物水平的研究仍需要深入探讨；并且减毒的研究局限于一般的整体毒理表现,未从各个系统的特异性来研究复方配伍减毒,如心血管类、消化系统类,没能从其各系统的特异指标来对其减毒进行研究。而对生殖等其它特殊毒理更是鲜有报道。另外,未见关于中药复方配伍减毒的毒代动力学方面的研究。针对有毒药与单一药物配伍研究多,而对复方研究较少,尤其是对其机理的研究。
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